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O tratamento da cárie precoce do esmalte tem-se baseado tradicionalmente em terapias à base de flúor para aumentar a remineralização e inibir a desmineralização. No entanto, as preocupações com a fluorose, a toxicidade em populações pediátricas e o crescente interesse em alternativas biocompatíveis levaram ao desenvolvimento de agentes remineralizantes não fluoretados. Estes incluem sistemas à base de fosfato de cálcio (como o fosfopeptídeo de caseína - fosfato de cálcio amorfo [CPP-ACP] e o fosfato tricálcico funcionalizado), vidro bioativo, nano-hidroxiapatite e tecnologias à base de péptidos. Estes agentes têm como objetivo imitar ou apoiar os mecanismos naturais de reparação do esmalte, fornecendo iões de cálcio e fosfato biodisponíveis diretamente às superfícies desmineralizadas do esmalte. Esta revisão explora os mecanismos de ação, a eficácia comparativa e o potencial clínico dos agentes não fluoretados, destacando o seu papel na medicina dentária minimamente invasiva e nos cuidados preventivos. Evidências emergentes sugerem que estas alternativas podem oferecer resultados comparáveis e, nalguns casos, superiores aos do flúor, marcando uma mudança promissora nos protocolos de gestão da cárie.