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A malária afeta 300 a 500 milhões de pessoas anualmente e mata mais de 1 milhão, com a maioria dos casos clínicos e mortes ocorrendo na África Subsaariana. A resistência aos medicamentos contra o Plasmodium falciparum continua sendo um problema de saúde pública. A resistência é o resultado de dois processos: seleção de parasitas resistentes aos medicamentos e disseminação da resistência. As estratégias para superar esse problema exigem uma compreensão completa dos mecanismos de resistência, além do uso de terapias antimaláricas combinadas. A resistência a um medicamento antimalárico pode, no entanto, ser selecionada por outro medicamento em que o mecanismo de resistência é semelhante. Este estudo procurou estabelecer padrões de resistência cruzada entre quatro antimaláricos, nomeadamente atovaquona (ATQ), primaquina (PMQ), lumefantrina (LM) e piperaquina (PQ), utilizando modelos murinos de malária. Os resultados mostram que a resistência à PQ no Plasmodium berghei está associada a uma resistência significativa à PMQ e a uma redução ligeira, embora não significativa, na eficácia da ATQ. Assim, a ATQ pode ser um potencial parceiro da artemisinina na terapia combinada em locais onde existe resistência generalizada à PQ.